生物体感受氧气浓度的信号识别系统是生命最基本的功能，然而学界对此却所知甚少。正是三位诺奖得主的研究揭示了其中的机制。

　　为什么氧气那么重要？细胞如何感知氧气？氧气浓度低了或高了，细胞会做出什么样的响应？理解细胞感知和适应氧气变化的机制对我们的生活有什么用？

　　空气中氧气的含量约为21%，地球上绝大部分的生命需要依靠这些氧气不断地进行新陈代谢。人可以十几天不吃饭，也可以几天不喝水，但如果不呼吸氧气，一般情况下几分钟就会死亡。（目前吉尼斯人类水下憋气纪录是22分钟，普通人2分钟都难。）

　　为什么氧气那么重要？中国科学院生物物理研究所副研究员、知乎生物学话题优秀回答者叶盛解释说：答案就在于我们需要氧气来完成食物的“燃烧”。食物中的能量物质正是通过与氧气完成的氧化反应才得以释放能量。从化学上讲，这跟一块木头的燃烧是一码事，主要的区别在于，可见的燃烧是一个剧烈的氧化过程，而细胞里的“燃烧”是一个受控的缓慢氧化过程。

　　原来，科学家研究发现，吸气后，氧气将由肺的主气管经支气管再到小气管末端的肺泡（每个人的肺里约有7000多万个细胞）。氧气透过肺泡膜进入肺部毛细血管，其中大部分和血液中红细胞的血红蛋白结合为氧合血红蛋白。接着，动脉血液带着氧气从肺部流出，流经全身和身体组织中的营养物质发生反应。在反应过程中将消耗细胞中的氧气，释放能量并产生二氧化碳。随着氧含量的降低，血红蛋白又与氧分离，成为还原血红蛋白。此时鲜红的动脉血就变成了紫色的静脉血，又流回肺里。呼气时，含有较多的二氧化碳的空气，由肺泡经气管排出。这一过程不断循环往复，使生命得以延续。

　　氧气在地球上的分布并不是均匀的，随着海拔的升高，空气越来越稀薄，氧气含量也就越来越少。生物体究竟是如何感知氧气浓度变化并做出应答的呢？

　　科学界对氧感应和氧稳态调控的研究开始于促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）。叶盛解释说，当我们长期处在低氧环境时，肾脏就会合成EPO这种糖蛋白激素，进而刺激骨髓制造更多的红细胞，以此来应对低氧问题。

　　“另外，在低氧环境下，人体还会产生很多VEGF，即血管内皮生长因子。这些活性成分会促使血管内皮细胞增殖，从而促进毛细血管的生成，为组织和细胞送去更多血液，从而提供更多氧气。我们看到一些高原地区生活的人们面颊潮红，形成特色的高原红，就是这个道理。”上海交通大学外科学博士、知乎医学话题优秀回答者傅士博补充说。

　　20世纪90年代，此次诺奖得主Ratcliffe教授和 Semenza教授对人体调节EPO和VEGF的能力充满好奇，决心找出这种反应背后的基因表达。

　　经过实验，他们首先发现了一段特殊的DNA序列，可以开启和缺氧适应相关基因的表达。今天我们知道，细胞中有很多种方法可以去控制基因表达，其中较早被人们所知的是转录调控因子。“简单来说，在承载基因的DNA链上，位于基因上游的某个区域决定着这个基因的开与关，称为调控元件。而有些蛋白质能够结合到调控元件上，控制了基因的开关状态，称为转录调控因子，”叶盛表示。这段新发现的特殊的DNA序列就是与缺氧适应相关基因上游的调控元件，被命名为低氧应答元件。

　　随着研究的深入，两位教授成功找到了与低氧应答元件配合的调控因子蛋白低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor 1, HIF-1）。具有转录因子活性，即具有控制基因表达的能力，它的表达水平受氧气含量的影响。后来的系统研究发现，HIF-1管控着多种基因的开启，除了促进红细胞合成的EPO之外，还包括促进血管生长的VEGF、促进细胞摄入葡萄糖的葡萄糖转运蛋白等等。

　　研究发现HIF-1是时刻都在产生的。那当离开低氧环境，不需要低氧环境下才需要的复杂适应时，身体如何处理多余的HIF-1的呢？

　　当时Kaelin教授正在研究冯希佩尔-林道综合征（Von Hippel-Lindau disease，VHL综合征），一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。这种疾病是由VHL抑癌基因发生突变所致，患者的一个最大特点是肿瘤内有大量的新生血管，而且体内的EPO和VEGF表达水平异常的高。

　　“所以Kaelin教授很自然地联想到，这种疾病是否与生物的缺氧适应反应有关呢？他就从VHL综合征患者身上提取了一些细胞，在正常氧浓度的环境下，这些细胞依旧发生了大量低氧环境才产生的反应。当将VHL基因表达的蛋白导入细胞后，这些反应就消失了。后来，他的团队逐步发现了VHL蛋白如何将过剩的HIF-1打上拆标记通过一系列的酶促反应，给过剩的HIF-1挂上一连串泛素（ubiquitin），继而被蛋白酶体降解掉。这个过程就是蛋白质代谢中很重要的泛素化过程。”傅士博说。

　　至此，三位科学家的研究让生命体对缺氧和富氧做出不同反应的分子机制形成了一个闭环。而这一机制的发现也为许多疾病的治疗提供了新的途径。

　　“许多循环障碍的疾病，例如缺血性心脏病、雷诺氏综合征等，通过HIF-1的调节，促进血管生产，有望进行治疗，还有恶性肿瘤、贫血等等，都可以通过调节HIF-1、EPO和VEGF的生成与降解，找到新的治疗图片。”傅士博介绍说。（肖春芳）