1380年，明太祖朱元璋发动胡惟庸之案，杀死3万余人，为了防止宰相权力膨胀，明太祖罢中书废宰相，建立高度集权君主制度，形成极端化的皇权。也使六部及其其他行政机构政治事务直接集中于皇帝手中，行政数量和规模极度增加。
明太祖便命殿阁大学士代理行政文书事务，以分担皇帝繁重的政务，形成了内阁的萌芽。明成祖时期正式成立了内阁，参预机务。在仁宣时期，成立以杨士奇、杨荣、杨溥为代表的三杨内阁，辅佐皇帝创立仁宣之治的太平盛世，成为明朝历史上最成功最有作为的一届内阁。
到了明英宗时期，宦官王振专政乱政，掌握军政大权，凌驾于内阁之上，严重的削弱了内阁制度的作用和影响力。明宪宗时宦官干政乱政，明孝宗时期也刘健、谢迁、李东阳仅次于三杨内阁的一届内阁，有所作为，创立了弘治中兴之世。
明武宗时期，出现了宦官刘瑾专政乱政，皇帝昏庸，皇帝腐朽荒唐，宦官政治势力泛滥，卖官鬻爵，贪污受贿，朝纲紊乱，国力衰落。
嘉靖皇帝清理宦官政治，完善确立完备的内阁制度。内阁首辅之争激烈。直到嘉靖时期，才真正的打击削弱和清理的宦官政治流毒，严格管理控制宦官集团势力，使嘉靖皇帝在位45年，没有发生宦官干政乱政的现象和局面。内阁制度得到进一步的发展完善发挥作用。
也出现了不少的贤良有为内阁首辅，如杨廷和、张璁辅佐嘉靖皇帝清理宦官政治，整顿吏治，惩治贪腐，强化边防，使政治、经济、社会得到进一步发展，被后世称为嘉靖中兴之世。
随着大礼仪之争取的胜利，嘉靖皇帝牢牢掌握皇权，为了削弱内阁权利强化君主专制，嘉靖皇帝玩弄权术，有意识的分化内阁权力，分割政治势力，制造内部矛盾。
持续的变换任免内阁首辅，使内阁首辅任期短期化，牵制内阁首辅，扶持内阁辅臣，形成激烈的内阁首辅之争。杨廷和之后，任命三位内阁首辅，却重用内阁辅臣张璁，制造矛盾和斗争，使嘉靖皇帝渔翁得利，成为最大的胜利者。
张璁任首辅后，又扶持大学士夏言，夏言上任后，又宠信严嵩，使张璁、夏言两次被免，三任首辅。最终夏言被杀，严嵩任首辅长达15年，为时间最长的首辅，也是明朝最大的奸臣擅权乱政，祸国殃民，国力军力衰落。
隆庆时期内阁首辅六年三任首辅，政治倾轧强烈。最终内阁辅臣徐阶与方石蓝道行联手将严嵩扳倒，结束了奸臣当政的局面。徐阶任内阁首辅直到隆庆二年，对高拱等人联手将其致仕，李春芳任首辅直到隆庆五年，大权掌握在大学士、吏部尚书高拱手中，最终致仕退休被高拱替代。
第二年，隆庆皇帝去世，张居正与宦官冯保联手将高拱剔出内阁，张居正任内阁首辅，直到万历十年去世，成为历史上权力最大、成绩最突出的首辅，也被称为独裁宰相，进行了历史上有名的张居正改革。
嘉靖到隆庆时期，长达50余年的内阁政治，发挥了重大作用，出现了贤良有为之臣，也出现了奸臣当道的局面，是嘉靖皇帝玩弄权术维护皇权的结果，也严重削弱了内阁制度的独立性和权威。
即使在张居正任首辅时期，也无法进行有效的政治改革，确立内阁完备的政治架构和运行机制。 内阁首辅之争演变为激烈的政治斗争，成为嘉靖隆庆时期重要的政治内容，严重削弱内阁政治强力作用和成就，也使皇帝成为权力的获利者，而昏愦荒废奢侈享乐无所作为。
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