皮肤每天都会不断地暴露在多种有害因素中，这些有害因素会导致氧化应激。当细胞无法维持抗氧化防御和活性氧之间的平衡时，皮肤就无法再保持其完整性和稳态。慢性炎症、皮肤过早老化、组织损伤和免疫抑制可能是持续暴露于环境和内源性活性氧引起的后果。皮肤免疫细胞和非免疫细胞以及微生物组对于有效触发皮肤对压力的免疫反应至关重要。因此，对能够调节皮肤免疫功能的新型分子的需求不断增加，提高了它们的开发水平，特别是在天然产物衍生分子领域。
目的：在这篇综述中，我们探索了不同种类的分子，这些分子在调节皮肤免疫反应方面有证据，以及它们的靶受体和信号通路。此外，我们描述了多酚、多糖、脂肪酸、肽和益生菌作为治疗皮肤疾病的可能药物的作用，包括伤口愈合、感染、炎症、过敏和皮肤过早老化。
方法：使用PubMed、Science Direct和Google Scholar等数据库检索、分析和收集文献。使用的搜索词包括“皮肤”、“伤口愈合”、“天然产物”、“皮肤微生物组”、“免疫调节”、“抗炎”、“抗氧化剂”、“感染”、“紫外线辐射”、“多酚”、“多糖”、“脂肪酸”、“植物油”、“肽”、“抗菌肽”、“银屑病”、“自身免疫”、“皮肤干燥”、“衰老”等，以及这些关键词的几个组合。
结果：天然产品为多种皮肤状况提供了不同的解决方案。据报道，有显著的抗氧化和抗炎活性，其次是调节皮肤免疫功能的能力。皮肤中的几种膜结合免疫受体识别不同类型的天然来源分子，促进不同的免疫反应，从而改善皮肤状况。
结论：尽管在药物发现方面取得了越来越大的进展，但仍有几个限制因素需要进一步澄清。了解其安全性、生物活性和确切的作用机制以及对其负责的活性化合物的表征是当务之急。这篇综述为未来开发具有重要药用和美容价值的新分子提供了方向。
皮肤是人体最大的器官之一，成年人体的表面积约为1.5–2.0 m 2 ，但考虑到皮肤附属器，上皮表面积显著增加至约25 m 2 。皮肤通常具有三种众所周知的功能：它是抵御外部因素（如病原体、化学物质或物理相互作用）、防止水分流失和保持温度的第一道防线（Kabashima等人，2019）。表皮是皮肤最外层，主要由特定细胞组成：角质形成细胞（90-95%），以其合成角蛋白的能力而闻名。它可以细分为角质层、透明层、颗粒层和基底层。角质层包括死亡的角质形成细胞和脂质，它们对环境建立了高度疏水的屏障，阻止水和/或水溶性物质的进入或离开（Hsu等人，2014；Ovaere等人，2009年）。真皮是保护和支持其他层的基础，含有成纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞等免疫细胞，以及富含胶原蛋白和弹性蛋白的丰富细胞外基质（ECM），也是免疫细胞迁移的平台。皮下组织是最内层，也称为皮下层，主要由富含血管和神经的纤维细胞和脂肪细胞组成。该层还产生生长因子、脂肪因子和细胞因子等介质，并包括多种免疫细胞。这对于防止热量损失至关重要，因为脂肪的导热性较差（Wolf等人，2003年）。
与其他组织一起，皮肤代表了宿主和环境的接触面，不断受到许多侵蚀。因此，不同类型的免疫细胞存在于皮肤中或被召集到皮肤中，以在炎症期间维持体内平衡（Kabashima等人，2019）。在表皮和真皮中，免疫细胞和非免疫细胞形成了一种作为特定免疫单位的结构，称为皮肤相关淋巴组织（SALT），在皮肤适应性免疫中发挥着重要作用。这个概念是在20世纪80年代初提出的，强调皮肤细胞可以捕获、处理和呈递抗原。在这一点上，这一假设表明，皮肤不仅是一个物理屏障，也是淋巴系统的一个组成部分（Hsu等人，2014；Ovaere等人，2009年）。抗原呈递细胞（APC）和常驻T细胞是了解SALT中抗原呈递的重要参与者，以及Langerhans细胞和真皮树突状细胞（dDC），它们是第一个接触抗原的免疫细胞。另一方面，当角质形成细胞与外来抗原接触时，以抗原非特异性的方式快速产生几种促炎介质，如白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF-α）（Streilein，1983）。角质形成细胞和其他皮肤细胞不仅成为先天免疫系统的重要介质，也是适应性免疫反应的重要介质。在免疫和炎症皮肤反应的启动、维持和扩增过程中发挥多种功能（Natsuaki et al.，2014）。尽管有免疫和非免疫细胞，皮肤还是数百万细菌、真菌、以及共同形成皮肤微生物群的病毒，这些微生物群对皮肤的免疫反应也至关重要。更深入地了解免疫细胞、非免疫细胞甚至皮肤微生物组之间的相互作用，对于明确了解皮肤免疫反应的基本机制非常重要，从而开发新的皮肤疾病治疗方法。
几十年来，源自天然产物（NP）的分子由于其多功能性、安全性和成本效益，已被研究用于健康和疾病中最多样化的应用。来自NP的几种分子已证明其作为免疫系统调节剂的有效性，如脂肪酸、多酚、多糖、益生菌等，或抗癌潜力，但NP如何与免疫细胞相互作用尚不完全清楚（Butler，2005；Chen等人，2010；Noh等人，2019）。这些分子的抗病毒活性也已被广泛探索，以克服严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）大流行（Brogi等人，2022；Quimque等人，2023）。同样，用NP靶向皮肤炎症性疾病或其他皮肤状况（如过早衰老、慢性伤口、皮肤感染）可能是控制它们或最终战胜它们的关键。
事实上，几项研究已经证明了纳米颗粒对多种皮肤状况的有效性。对具有抗生素和抗炎潜力的新分子的需求不断增加，增加了对克服抗生素耐药性的不同方法的探索（Mahdi等人，2022；Yousefi等人，2021）。慢性伤口经常发生细菌感染，导致多种并发症，主要发生在患有其他慢性疾病（即糖尿病）的患者身上。例如，尽管多糖具有免疫调节能力，但它可以为构建药物传递系统（DDS）和开发伤口敷料提供优质材料（赵等人，2020）。另一方面，多酚直接起到降低细胞氧化应激的作用，这是众所周知的在炎症条件下的作用。多酚的保护作用代表了减少太阳辐射负面影响、治疗和/或预防与光老化相关的皮肤病的不同方法（Oyetakin-White等人，2012）。一类较少被探索的分子是脂质和脂肪酸。在皮肤中，这些分子可以防止水分流失，对保持表皮屏障的完整性至关重要。然而，还需要更多的研究来了解它们的生物学活性和对皮肤细胞的作用机制。还报道了生物活性肽的生物学效应。这些分子表现出高活性、特异性和稳定性，引起了相关研究领域的极大兴趣。生物活性肽具有多种药理生物活性，包括抗菌、抗氧化和免疫调节活性。至少，益生菌已经被证明可以预防感染，调节炎症，并有可能增加愈合。此外，益生菌在局部和全身皮肤炎症条件下都取得了成就，如特应性皮炎和皮肤感染（Knackstedt等人，2020b）。
在这篇综述中，我们总结了最近对皮肤免疫系统和免疫皮肤反应在炎症、感染、伤口愈合和光老化方面的考虑，以及利用纳米颗粒进行免疫调节及其在皮肤中的分子靶点的进展。这篇综述的目的是分析该领域目前的成就，旨在开发未来治疗分子的新候选者。这份手稿还包括皮肤微生物组，特别是在炎症和伤口愈合过程中，作为能够调节免疫功能的共生微生物，以及能够调节这些微生物活性的天然化合物（如益生元）。
在人体中，1600多个基因调节先天和适应性免疫反应，在恶劣的环境中维持生命。当孩子出生时，免疫系统是不成熟的，但随着时间的推移，它会随着多次暴露于外界挑战而成熟并获得记忆。随着年龄的增长，免疫系统将逐渐发生重塑和衰退，对个体的健康产生负面影响。人类免疫系统是由进化形成的，它对病毒、细菌、真菌和寄生虫作出有效反应，并在组织修复、伤口愈合、微生物组和癌症细胞识别中发挥重要作用（Simon等人，2015）。
皮肤是人体免疫系统的一个活跃器官，在身体防御中起着双重作用。它在内部系统和环境之间提供了物理屏障，并通过先天和后天免疫机制持续对抗微生物和外来病原体。了解这些免疫反应机制对于更详细地了解炎症、过敏和自身免疫疾病等几种疾病至关重要。在皮肤中，一个复杂的免疫细胞网络在宿主防御和体内平衡、预防感染以及炎症愈合和再生中发挥着重要作用。免疫反应的失调有助于炎症性皮肤病的发病机制，并阻碍伤口愈合的自然过程（Kabashima等人，2019；Varade等人，2021）。
皮肤是几个免疫群体的家园，这些免疫群体创造了免疫网络，包括抗原呈递细胞、肥大细胞、组织常驻吞噬细胞和T淋巴细胞，以及分布在表皮和真皮层的先天淋巴细胞。此外，值得一提的是，皮肤的免疫系统不仅由专门的免疫细胞组成，还由其他皮肤细胞组成，这些细胞共同建立了所谓的SALT（Kabashima等人，2019）。
髓细胞和淋巴细胞亚类都存在于皮肤中：髓细胞由Langerhans细胞、真皮树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞组成。更罕见的是，可以发现中性粒细胞，但通常与炎症条件有关；淋巴群包括T淋巴细胞和自然杀伤性T细胞，在正常状态和炎症反应中都很重要。APC是皮肤免疫细胞的另一个重要群体，它们由Langerhans细胞（LC）、dDC和常驻巨噬细胞组成。这些细胞的一个众所周知的功能是产生炎症介质以响应toll样受体（TLRs）（模式识别受体（PRRs家族）的成员）（Nguyen和Soulika，2019）。抗原呈递在图1中表现得更为深入。因此，活化B细胞的核因子- Kappa轻链增强子（NFκB）和干扰素调节因子（Dehghani等人）将被激活，增强抗原的呈递（Iwasaki和Medzhitov，2004）。
图1.抗原呈递过程中的皮肤免疫细胞和非免疫细胞。非免疫细胞群主要是角质形成细胞、黑素细胞和脂肪细胞。Langerhans细胞、真皮树突状细胞和常驻巨噬细胞是在表皮和真皮中发现的抗原呈递细胞。真皮是进行最重要的皮肤免疫干预的地方。成纤维细胞、组织固有T细胞、肥大细胞和其他细胞也存在于真皮中。病原体中存在的PAMP和DAMP与模式识别受体结合，其中包括郎格汉斯细胞的TLR。树突细胞迁移到淋巴结并成为抗原呈递细胞，并将抗原呈递给淋巴结驻留的T细胞。经历抗原的T细胞分化为辅助T细胞，辅助T细胞将迁移到皮肤并释放几种类型的促炎细胞因子和白细胞介素。
缩写：NK，自然杀伤T细胞；Th，T辅助细胞；DAMP，损伤相关分子模式；PAMP，病原体相关分子模式。
巨噬细胞群体涵盖了一系列的场景：停滞、组织修复、炎症和感染。它们是可塑性很强的细胞，只能根据它们在表皮、真皮或皮下的位置来区分（Okabe和Medzhitov，2014）。在表皮中，驻留的巨噬细胞被称为Langerhans细胞，存在于所有分层的上皮中。在这一层中，它们占所有细胞的3-6%，但它们只有在与抗原接触后才被认为成熟。分化过程取决于循环因子（包括IL-15和TGF-β），这些因子在所有炎症阶段都具有相当大的不同水平（Girolomoni等人，2002）。E-钙粘蛋白可以通过与角质形成细胞建立同型连接来将LC保留在表皮中（Tang等人，1993）。与抗原接触后，LCs下调E-钙粘蛋白的表达，使其迁移到真皮中。需要注意的是，不可能区分真皮的迁移性LC和APC（迁移性DC）（Merad等人，2008）。在真皮中，更确切地说，在被称为网状真皮的深层，可以同时发现巨噬细胞和树突状细胞。一些对小鼠的研究表明，与DC相比，巨噬细胞的抗原呈递能力较差，激活T细胞的能力较差（Tamoutounour等人，2013）。在肥胖和糖尿病等临床情况下，皮下脂肪组织中发现的巨噬细胞数量可能比健康患者多出约50%（Rodrigues和Gurtner，2017；Weisberg等人，2003年）。巨噬细胞在伤口愈合和炎症阶段的作用将在下一节中进一步讨论。
非免疫细胞，尽管有术语，但在免疫反应中作为调节器和效应器参与，而不仅仅是它们在皮肤中的结构作用。这些细胞必须正确感知每种类型的危险信号，对其进行解释，并触发最合适类型的免疫反应（Dainichi等人，2021）。非免疫细胞本质上是角质形成细胞、黑素细胞、脂肪细胞和内皮细胞，所有这些细胞都表达PRRs。当PRR被触发时，非免疫细胞释放趋化因子和细胞因子，在局部免疫反应中发挥积极作用（Lebre等人，2003）。
一旦角质形成细胞表达了几乎所有的细胞内和细胞外PRR，就对这些细胞给予了特别的关注。角质形成细胞产生多种细胞因子，包括白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-10、IL-17、IL-18、IL-22）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。几种途径可以介导角细胞中细胞因子的释放，如NFκB、信号转导子和转录激活子3（STAT3），以及PRR信号通路，以响应不同的应激（UVB辐射、炎症过程等）（Lebre等人，2003；唐等人，2017；徐等人，2018）。一些作者认为角质形成细胞在两个不同的阶段参与免疫反应：初级免疫反应的启动和次级免疫反应的传播。此外，角质形成细胞与其他免疫细胞相互作用，如巨噬细胞、LC和中性粒细胞等。在某些情况下，它们充当非典型抗原呈递细胞，以抗原特异性方式与T淋巴细胞合作（Dainichi等人，2019；Piipponen等人，2020）。
黑色素细胞与角质形成细胞和LC一起被战略性地定位，以在表皮中形成物理屏障。事实上，一些皮肤感染对白皙皮肤的影响比深色皮肤的影响更大，这促使科学界探索黑色素细胞和黑化过程在皮肤免疫反应中的作用（Mackintosh，2001）。人类黑素细胞表达相同的PRR，如功能性TLR 2-5、7、9和10，并释放广泛的免疫分子和几种促炎因子和细胞因子，这些因子可能影响皮肤中的淋巴细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、内皮细胞和肥大细胞（Ahn et al.，2008b；Jin和Kang，2010；Tam和Stepien，2011）。它们还可以触发NFκB和/或丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAP-K/ERK）（Ahn等人，2008a）。因此，这些细胞不仅是产生黑色素的细胞，而且是免疫活性细胞，表达重要的表面标志物，如细胞间粘附分子-1和CD40（Lu等人，2002）。CD40抗原在B细胞的T细胞依赖性激活、分化和增殖中起着至关重要的作用。此外，在黑化过程中，会释放出几种中间分子和黑色素，它们具有很强的抗菌活性（Burkhart和Burkhart，2005）。与角质形成细胞一样，黑素细胞也表现出抗原呈递和吞噬作用（Le Poole等人，1993）。
同样，脂肪细胞也发挥着重要的免疫功能，能够招募和激活免疫细胞，而不仅仅是能量储存和内分泌功能。与角质形成细胞和黑色素细胞一样，它们也会释放多种细胞因子，如瘦素、抵抗素、TNF-α和IL-6，以调节B和T淋巴细胞的分化和功能。脂肪细胞在T细胞介导的适应性免疫中也具有抗原呈递的能力（Song和Deng，2020）。非免疫细胞的免疫功能越来越受到人们的关注，但这些细胞的免疫潜力远未得到充分发挥。特别是，非免疫细胞在炎症过程和宿主保护中的重要作用应该是更深入研究的目标。
本世纪初，Engwerda和Kaye提出了器官特异性免疫的概念，将组织免疫反应的模式分为三组：复杂器官免疫反应、屏障上皮免疫反应和免疫特权器官免疫反应（Engwerda and Kaye，2000）。皮肤在全身几乎都有相同的组织，但某些区域获得了特定的适应。与粘膜表面等其他组织协调，皮肤可以通过先天和适应性免疫机制对感染性和非感染性敌对因素作出反应。
在正常情况下，伤口愈合有四个不同的阶段：止血、炎症、增殖和重塑。当皮肤受伤时，这个过程就开始了，因此，皮肤组织通过形成凝块将该区域与环境隔离，防止进一步出血。在这个指定为止血的初始阶段，凝血级联开始，血小板将粘附在ECM成分的成分上并释放颗粒状内容物。伤口凝块充当角质形成细胞开始上皮再形成和免疫细胞浸润的支架（Quaresma，2019）。炎症阶段的目标是避免病原体进入，预防感染和更严重的并发症。在这一阶段，免疫细胞（如中性粒细胞、单细胞和淋巴细胞）发生浸润，很容易发现高水平的促炎介质，这些介质对从外周招募其他免疫细胞至关重要（Nguyen和Soulika，2019）。接下来，在增殖期，皮肤驻留细胞（包括成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞）发生大量扩增。增殖期以高水平的血管生成为标志，形成的新血管将逐渐取代纤维蛋白凝块。否则，角质形成细胞的迁移将恢复表皮的屏障功能（Akita，2019；Trinh等人，2022）。成纤维细胞和肌成纤维细胞都是产生胶原（未成熟的III型纤维）以形成新ECM所必需的。重塑阶段可以被认为是最长的，可以在受伤后延长一年以上。这个阶段的目标是恢复皮肤的正常结构。伤口中剩余的巨噬细胞产生并分泌基质金属蛋白酶（MMPs），通过消除任何过量的胶原蛋白参与ECM的重塑（Trinh等人，2022）。这一步骤对于减少疤痕组织非常重要。最后，胶原成熟为末端I型胶原构象是完全的（Turksen，2017）。
上述任何阶段的问题都可能导致伤口愈合受损，包括无法愈合的伤口、纤维化和疤痕。不愈合的伤口在糖尿病或心血管患者中非常常见，在临床上是一个挑战，经常导致住院治疗（MacLeod和Mansbridge，2016；Nguyen和Soulika，2019）。现在人们已经知道，慢性伤口无法愈合是由细胞和分子异常引起的，然而，这些确切的机制尚不清楚。人们普遍认为，未愈合的伤口很少进入伤口愈合的增殖期，使炎症期永久存在（MacLeod和Mansbridge，2016）。巨噬细胞表型和细胞因子模式（如IL-1、IL-6、IL-8和TNFα）的一些改变在未愈合伤口的发病机制中有报道。巨噬细胞是从炎症阶段转变为修复阶段的关键，这取决于它们的表型，如图2所示。虽然M1巨噬细胞在皮肤损伤后的炎症中发挥积极作用，释放促炎介质，但M2和M2样巨噬细胞诱导抗炎、调节和修复功能，旨在实现伤口的完全愈合（Murray和Wynn，2011）。它们被描述为调节M1向M2巨噬细胞转变的细胞内信号通路，包括p38/MKP-1和微小RNA-21（miR21）。活性p38调节炎性细胞因子的产生，同时诱导激活蛋白激酶B（AKT）的miR-21，导致巨噬细胞表型向M2过渡（Perdiguero等人，20122011）。愈合过程中的失败阻止了这种转变，并且宏噬菌体表型变得不适合下一个愈合阶段，损害了整个愈合过程。
图2.M1和M2巨噬细胞。巨噬细胞根据其表型发挥多种功能，并参与维持人类健康和愈合。M1巨噬细胞可被IFN-γ和LPS诱导，而M2巨噬细胞可被IL-4、IL-10和IL-13诱导。M1巨噬细胞具有促炎、抗感染和抗肿瘤的免疫特性；M2巨噬细胞具有抗炎作用和组织修复作用。M2巨噬细胞也是强大的吞噬细胞，其作用是清除碎片并促进伤口愈合和血管生成。
伤口愈合受损经常会导致其他并发症，如感染、患者剧烈疼痛，有时还会导致神经元损伤。尽管科学界做出了努力，但更深入地了解免疫细胞和皮肤驻留细胞之间的相互作用对于旨在加快慢性伤口愈合过程的新治疗方法至关重要。
皮肤经常受到许多伤害，如高温、机械应力、微生物、外源性物质或辐射。尽管存在这些外源性因素，但包括细胞呼吸和酶促氧化在内的内源性因素需要与抗氧化防御机制产生的活性氧物种的数量保持协调平衡（Mnich等人）。当平衡被破坏时，自由基的大量产生最终将导致氧化应激，与脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA突变有关（Lohan等人，2015）。氧化应激可促进细胞中几种信号通路或化学过程的不良影响，导致皮肤过早衰老、组织损伤、致癌和/或免疫抑制（Forman和Zhang，2021）。当皮肤暴露于外源性氧化应激诱导物时，真皮中的成纤维细胞是第一个靶点，不仅会导致胶原蛋白的生物合成减少，还会导致预先存在的胶原蛋白降解。当这一过程受到损害时，胶原蛋白的异常稳态也将成功，这最终将导致与皮肤弹性丧失相关的衰老特征的发展。在这种情况下，ROS被认为可以激活增殖和细胞存活信号，从而改变凋亡途径，这些途径可能参与多种皮肤疾病的发病机制，包括光敏性疾病和某些类型的皮肤癌（Buranasudja等人，2021；Forman和Zhang，2021；Li等人，2017）。
紫外线辐射（Malaisse等人）被认为是皮肤衰老的主要促进剂，不仅如此，它还与皮肤免疫细胞的几种变化有关，直接影响皮肤的免疫反应。在紫外线内部，只有A型和B型到达地球表面，然而，随着气候变化，紫外线的破坏性影响可能会越来越高（Bernard et al.，2019；Rass和Reichrath，2008年）。多年来，UVR对皮肤的影响已被详细描述，并与免疫抑制和癌症发展有关（Fisher和Kripke，1977；Garssen等人，2001；Wolf等人，2009）。深层分子变化也被广泛报道，包括DNA损伤和ROS的产生，不仅影响皮肤，而且影响整个人体（Halliday，2005）。这些分子改变可以以同样的方式直接或间接影响免疫细胞，促进与免疫系统相关的不同分子的产生，如IL-10、IL-4和前列腺素E2（PGE2）（Paz等人，2008）。UVR对调节性T细胞和B细胞、肥大细胞和耐受性树突状细胞的作用也已在动物模型的免疫抑制过程中得到证实（Byrne和Halliday，2005；Byrne等人，2008年；Paz等人，2008；Schwarz和Schwarz，2010）。其他非免疫细胞可能受到紫外线的影响；角质形成细胞和黑素细胞可能遭受突变，最终导致恶性转化。一种被称为“免疫监测”的过程，在正常情况下检测恶性转化，从而促进免疫细胞对癌细胞的清除，在危险的紫外线照射情况下可能会受到影响。在这些情况下，对抗癌细胞的能力受到严重影响（Leiter等人，2020）。不管这些作用如何，UVR还通过激活促炎因子NFκB来促进炎症反应，上调激活蛋白（AP-1），并诱导AP-1调节的基质降解金属蛋白酶基因。因此，MMPs会降解胶原蛋白和ECM成分，促进皮肤衰老（Ding等人，2010；美国食品药品监督管理局，2012年）。紫外线、蓝光和红外辐射的毒性作用如图3所示。
图3 紫外线暴露对皮肤的毒性影响。不同类型的辐射穿透皮肤，在分子水平上促进多种修饰。UVB辐射的影响更为浅显，但同时也很危险，会导致烧伤和皮肤炎症，破坏皮肤屏障，改变皮肤微生物组，并通过黑色素细胞大量产生黑色素来促进色素沉着。它们可以直接破坏DNA并产生活性氧，从而导致免疫抑制和皮肤癌症（黑色素瘤）。因此，黑色素细胞释放的黑色素增加将促进色素沉着。紫外线、蓝光和红外辐射可以深入皮肤，到达真皮，促进皮肤结构的显著改变。成纤维细胞释放的MMPs会降解皮肤胶原蛋白，导致皱纹的形成，并导致过早衰老。氧化应激主要存在于蛋白质、脂质和DNA中，导致全身免疫抑制，最终导致癌症。
近年来，预防皮肤损伤受到了越来越多的关注，具有抗氧化、抗炎、抗突变、抗致癌和免疫调节活性的新分子是该领域的一笔财富。在不增加毒性的情况下提高合成防晒霜的防晒系数（SPF）值是近期的一大挑战。
自出生以来，皮肤就被高度可变的微生物群落定植。皮肤固有微生物在调节皮肤稳态和调节炎症反应中至关重要。为了健康的皮肤，需要仔细平衡微生物群落和宿主之间的平衡（Richardson等人，2022）。皮肤微生物群落已经被研究人员深入探索：放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门已被确定为主要门，具体取决于身体部位。在皮脂腺（油性）部位，可以发现葡萄球菌和棒状杆菌。另一方面，干燥部位主要由棒状杆菌属、黄杆菌属或β-变形杆菌属（Timm等人，2020）。与细菌群落相反，真菌群落的组成在身体核心部位相似。可以在核心身体和手臂部位鉴定马拉色菌属真菌，而在脚部部位可以发现更多样的组合，包括曲霉菌属、红酵母属、附球霉属、马拉色霉菌属等。细菌是各地区数量最多的王国，而真菌则是数量最少的。有几个因素可以影响微生物组的组成，如温度、pH、水分含量和微生物代谢需求的可用资源。与真菌和细菌相比，真核DNA病毒的定殖是个体特有的，而不是解剖部位特有的（Byrd等人，2018；Timm等人，2020）。常驻微生物群落之间的相互作用阻止了病原菌的定植，但在某些情况下，通常对宿主有益的细菌会致病。微生物群的变化（微生态失调）在许多皮肤病中都有描述，包括痤疮、湿疹、特应性皮炎等（Al-Rashidi，2022）。
在过去的几年里，科学界发现了细菌、皮肤细胞和免疫细胞之间广泛交流的证据。到目前为止，我们对宿主-微生物免疫互惠的大部分理解都源于对胃肠道微生物群的研究。这些相互作用在皮肤屏障修复、加强对病原体的防御和降低炎症水平方面也具有独特的重要性。这种表皮生态系统的变化与多种皮肤免疫超敏反应障碍有关，并且影响愈合过程，尤其是在慢性伤口患者中（Grice和Segre，2011；Kennedy等人，2017；Kobayashi等人，2015）。与病理条件相关的微生物贡献的确切机制目前尚不清楚，但人们普遍认为，维持与免疫细胞的相互作用对微生物组的生存至关重要。皮肤相关细菌，例如表皮葡萄球菌，负责产生许多抗菌成分，这些成分可以限制致病物种建立生物膜。事实上，表皮葡萄球菌在皮肤中的定殖与免疫细胞相互作用，诱导IL-17a+CD8+T细胞迁移到表皮，增强皮肤免疫力（Meisel等人，2018）。最近的一项研究表明，补体作为炎症和免疫反应的重要介质，可以在基因表达水平上调节皮肤微生物群，但同样，皮肤微生物群也可以调节补体的激活。评估皮肤微生物群相对容易，因此，可以通过针对存在补体功能障碍的几种病理状况进行治疗。例如，涉及小肽抑制剂的补体疗法是用作免疫调节剂的良好候选者（Kohl，2006）。这些具有治疗潜力的分子主要作用于补体组分C5a/补体组分5a受体1（C5a/C5aR1）信号通路，并下调几种促炎介质的表达，这些促炎介质与补体系统激活相关的银屑病的治疗特别相关（Zheng et al.，2019）。这种信号通路似乎不仅在皮肤中，而且在肠道中保持微生物多样性，但其具体机制需要进一步研究（Levy等人，2017；郑等人，2019）。同样，包括TLRs、Nod样受体（NLRs）和抗微生物肽在内的其他先天免疫成分也可以调节皮肤微生物组，但仍缺乏针对这一目的的研究。一旦这些受体是肠上皮屏障、微生物群和免疫系统之间的界面，那么在胃肠道疾病的背景下，这些受体和微生物组之间的相互作用就更容易被理解（Frosali等人，2015）。共生细菌和硫磷壁酸（LTA）等细菌产物与表皮和真皮免疫细胞持续接触，可以刺激肥大细胞表面的TLŔs，促进其在皮肤中的迁移、成熟和定位。王等人（2017）观察到正常微生物组对肥大细胞完全成熟及其抗菌能力的重要性。事实上，作者展示了LTA在肥大细胞分化中的作用，触发相邻角质形成细胞中干细胞因子（SCF）的产生，最终将信号传递给肥大细胞。有趣的是，如果没有角质形成细胞SCF的产生，肥大细胞就不能存在于皮肤中（Wang et al.，2017）。皮肤免疫细胞的其他群体，如皮肤固有树突状细胞，可以受到皮肤微生物组的调节，增强先天屏障免疫并限制病原体入侵（Naik等人，2015）。探索共生细菌与免疫系统成分（包括皮肤免疫细胞）的相互作用，代表着我们对组织特异性免疫和相关病理学的理解向前迈出了一步，有望成为新的预防和治疗靶点。
自古以来，天然产物就被用作抗炎、抗氧化、镇痛和抗肿瘤的药物。目前，天然产品对于支持开发治疗多种疾病的新药仍然很重要。事实上，例如，在癌症研究中，有许多具有天然来源抗肿瘤活性的分子。源自天然产物的化合物已经证明其在其他不同领域作为治疗剂的功效，如代谢紊乱、心血管疾病、炎症和神经系统紊乱（Ding et al.，2018）。
在某些情况下，主要的挑战是了解这些代谢物的化学成分是否与采样有关。为了获得详细的结果，需要大量的样本，尤其是在海洋衍生产品中，采样可能是一个问题。如今，现代技术使人们有可能获得未经勘探的海洋深度，也使海洋生物群可供重新搜索者使用。多酚、多糖、生物碱和肽是我们可以找到的巨大多样性分子的例子。天然分子的复杂性涉及多学科研究领域与新的复杂分析和技术专业知识的相互作用，以提取、分离、鉴定并将其转化为有前景的线索。预计NP将继续在药物发现中发挥重要作用，突出了提供化合物化学、物理和生物特性详细信息的数据库的重要性。
与其他常规合成分子不同，天然衍生分子具有巨大的支架多样性和结构复杂性。在化学上，与合成分子相比，它们通常具有更高的分子量、更高数量的氢键受体和供体、更大数量的sp3碳原子和氧原子，但更少的氮和卤素原子以及更高的亲水性。这些特征可以为药物发现带来同样的优势。例如，分子的更高刚性在攻击蛋白质-蛋白质相互作用的新药中可能是有价值的。这种特性主要用于提高药物的稳定性、能够有效填充生物空间和靶向特定蛋白质（Atanasov等人，2021）。在下一章中，我们将重点关注皮肤中主要类别的天然产物引发的不同免疫调节机制。
天然化合物已证明其通过调节适应免疫系统和先天免疫系统以多效性方式调节免疫系统的有效性。因此，它们是具有免疫调节能力的分子的良好候选者，可用于治疗多种免疫和炎症条件，包括肠粘膜免疫反应、过敏性疾病和抗肿瘤免疫。每种不同类型的分子焦油都会与免疫细胞的特定受体结合，然后触发细胞内信号通路，最终调节或调节免疫反应（Carlet，2001）。NPs在饮食中对免疫反应的调节作用目前得到了很好的探索。它们可以影响表观遗传学机制，如组蛋白修饰、调节性DNA甲基化和微小RNA介导的转录后抑制，从而改变编码关键免疫因子的基因的表达（Williams等人，2017）。
大量相关研究表明，多酚具有抗炎、免疫调节、抗氧化和抗癌等一系列生物活性。这些分子大多是植物的代谢产物，也是植物界中最丰富的化学物质。根据化学结构，它们可分为黄酮类化合物，如黄酮、黄酮醇、新黄酮类化合物、查尔酮、异黄酮、花青素和原花青素，以及非黄酮类化合物（如酚酸、己烯类化合物和酚酰胺）（Ding et al.，2018）。
一般来说，一系列的研究报告了免疫细胞如肥大细胞、中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和T细胞中多酚类的靶受体。例如，67kDa层粘连蛋白受体（67LR）是表没食子儿茶素没食子酸盐（EGCG）的靶受体，并调节这些细胞的粘附和炎症过程（del Corno等人，2016；Fujimura等人，2012年）。其他研究集中在黄芩苷（BA）靶向受体：TLŔs、T细胞受体（TCR）αβ和IgM-（sIgM-）B细胞受体，证明了它们在调节适应性和获得性免疫方面的功效（Gong et al.，2011）。多酚的免疫调节能力最常见的作用与癌症、病毒、过敏性疾病和肠粘膜免疫反应有关（Choi和Yan，2009；de Leon等人，2021；Xu等人，2014；Yi等人，2014）。从药用植物中提取的多酚显示出减弱NF-κB通路和增加NRF2活性的能力，正如Notarte及其合作者对植物乌瓦菌的研究所表明的那样。作者探索了富含黄酮醇的正丁醇部分的炎症调节特性，并在LPS激发的RAW 264.7巨噬细胞中发现了减轻促炎介质和细胞因子的体外潜力。同样，作者发现NO和PGE2分别通过下调iNOS和COX-2的mRNA表达而受到抑制（Notarte等人，2023）。
在皮肤中，酚类化合物已被证明是预防皮肤疾病和缩短愈合时间的有前途的化合物（Karim等人，2014）。多酚类物质在皮肤中的抗氧化特性得到了充分的探索。事实上，抗氧化维生素（特别是维生素C和E）、姜黄素、辅酶Q、硫辛酸、褪黑激素、白藜芦醇和其他多酚等一系列分子已被证明通过饮食或皮肤外用是安全的（Cai等人，2014；Sadowska-Bartosz和Bartosz，2014）。不同多酚的详细描述如表1所示。酚类化合物的抗氧化活性与抑制ROS的产生和减少螯合金属离子有关。由于ROS的产生和皮肤炎症之间存在明显的联系，多酚可以通过中和自由基、ROS和活性氮物种（RNS）来介导炎症反应，调节促炎细胞因子和白细胞介素的释放（Pastore等人，2009）。
多酚在预防紫外线诱导的皮肤光损伤中的应用已被认为是人们非常感兴趣的。角质形成细胞是调节与紫外线相关的皮肤炎症的重要参与者，负责产生炎症介质（细胞因子、表面粘附分子、前列腺素）。在这些细胞中进行的研究表明，在阻断UVB诱导的细胞凋亡和DNA损伤方面有显著改善。在同一项研究中，同一化合物（chafuroside B）显示出抑制UVB诱导的免疫抑制介质产生的能力，包括TNF-α、PGE、IL-10和核因子κB配体受体激活剂（RANKL）的mRNA表达。此外，作者确定，不仅局部治疗，而且常规食用茶中的沙弗罗苷B，都可以在一定程度上抵御紫外线对人类的破坏性影响（Hasegawa等人，2013）。在文献中，还有其他关于不同酚类化合物的报道，这些化合物显示出对辐照角质形成细胞的保护作用，如二氢查尔酮根皮素、藜芦酸、阿夫泽林和木犀草素，以同样的方式促进炎症介质表达的减少（Shin等人，20142013a，2013b；Wolfle等人，2011）。Potapovich及其同事在正常人表皮角质形成细胞（NHEK）中测试了树木类型的植物衍生多酚（白藜芦醇、槲皮素、马鞭草苷），并检测了暴露于紫外线后的分子和细胞效应。作者之前用紫外线诱导细胞，并用多酚处理前后。多酚的作用在预处理的NHEK中不太显著，相反，它们增强了紫外线诱导的炎症和代谢反应。然而，多酚的后处理消除了促炎细胞因子，并防止了紫外线基因的过度表达。多酚后处理的结果表明，它们可以用作日晒后皮肤护理的重要成分，但不能用作光保护剂（Potapo-vich等人，2013）。还研究了绿茶作为光保护剂的潜力。绿茶提取物的局部治疗降低了紫外线表达和凋亡角质形成细胞的数量（Mnich等人，2009）。多酚可以通过不同的信号转导途径调节角质形成细胞的炎症反应，包括NFκB、芳香烃受体（AhR）和EGFR–ERK途径。NFκB是迄今为止报道最多的途径，因为它们在炎症中发挥着重要作用（Potapovich等人，2011）。
由于这些分子对癌症和免疫细胞的多效性，它们的多样性在抗癌治疗中也引起了特别的兴趣。许多研究还揭示了这些分子作为微量营养素预防癌症的巨大潜力。白藜芦醇、染料木素、姜黄素和表没食子儿茶素等多酚表现出调节癌症细胞中促炎介质生成的能力（He和Sun，2016；Sinha等人，2016）。因此，聚酚可以减少几种促炎介质，从而减少肿瘤周围的慢性炎症。免疫系统参与了致癌过程的所有阶段，这是一个消除和支持癌症细胞的矛盾循环（Jemal等人，2010）。黑色素瘤是一种侵袭性皮肤癌症，其发病率居高不下，凸显了寻求有效治疗的重要性。IL-1β是介导癌症进展、免疫抑制和化疗耐药的关键细胞因子之一。在转移性黑色素瘤细胞中，这种细胞因子被持续激活和分泌，介导血管生成和巨噬细胞趋化，这两者对维持黑色素瘤的生长都至关重要（Focaccetti等人，2019）。绿茶多酚EGCG显示出强大的抗炎生物活性。已经描述了这种分子在体外和体内促进转移性黑色素瘤细胞生长减少的能力。这些成就得到了IL-1β分泌减少、炎症小体分子下调以及胱天蛋白酶-1活性抑制的支持。因此，减少IL-1β对NFκB信号通路失活的贡献，最终导致细胞增殖减少（Ellis等人，2011）。尽管作为免疫调节化合物具有很好的活性，但很少有人用这种方法对皮肤癌进行研究。因此，应该开展更多的研究，系统地分析多酚在皮肤癌免疫治疗方案中的潜力。
多酚还显示出良好的抗菌和再生活性，在伤口治疗中引起了特别的兴趣（Graf等人，2005）。由于其抗氧化特性，白藜芦醇、山奈酚、绿原酸和阿魏酸是促进慢性伤口愈合的酚类化合物的一些例子（Krausz等人，2015）。不同类型的多酚上调关键的抗炎基因通路和酶，可减少氧化还原不足，促进伤口愈合过程，包括细胞外基质沉积、细胞增殖和组织重塑。更详细地探索这些分子的不同类型可以为我们带来治疗慢性伤口和预防感染的有效和经济的选择，特别是在糖尿病患者等愈合受损的患者中（Johnson等人，2022）。
多糖是一类从自然界中不同来源（如植物、藻类、真菌、微生物和细菌）分离出来的大分子。它们是通过糖苷键连接的单糖的聚合物，是迄今为止地球上最丰富的一类天然聚合物。由于它们的可用性很高，所以价格相对便宜。这些分子以其多方面的特性而闻名，包括抗氧化、抗凝血、抗肿瘤、抗病毒和免疫调节等（Torres等人，2019）。这些复合碳水化合物还具有支持其应用的几种化学性质，如无毒、生物降解性、生物相容性、高化学反应性、多官能度、手性、螯合和吸附能力。它们还可以用作膜、凝胶、水凝胶，甚至用作控制活性药物释放的药物递送系统（Ribeiro等人，2019）。
这些分子已被广泛应用于化妆品行业，主要是因为它们能够保持皮肤的完整性和屏障功能。例如，通过生物技术工艺获得的透明质酸的保护作用可以提高配方的有效性，保持皮肤的良好健康。在皮肤病学中，经常被用作开发凝胶、软膏或乳液的配方中的载体（Maia-Campos等人，2021）。尽管多糖在化妆品中有应用，但它们与皮肤免疫系统之间的相互作用还不完全清楚。通常，多糖可以促进多种免疫作用，主要是通过增加ROS的产生和多种细胞因子的释放来激活和/或改善巨噬细胞反应（Shen et al.，2017）。事实上，临床上已经使用了几种多糖来改善身体的免疫功能，如清肠多糖、人参多糖和灵芝多糖。大量的体外和体内研究证明，与合成药物相比，它们具有无毒或低毒、免疫调节能力和很少的副作用（Chen等人，2018；Park等人，2019；Shukla等人，2021；周等人，2018）。
在多糖的多样性中，来自不同来源的β-葡聚糖因其广泛的有趣生物活性（包括抗癌活性）而吸引了人们的研究，包括抗癌、抗菌、抗氧化、抗炎和免疫调节特性（Du et al.，2015；Rieder和Samuelsen，2012）。生物活性取决于β-葡聚糖（真菌、细菌、藻类等）的来源，除此之外，还取决于它们的分子量、溶解度、支化度、聚合物的电荷以及在水介质中的结构（Du和Xu，2014；Rahar等人，2011）。β-葡聚糖是通过β-糖苷键连接的D-葡萄糖单体的天然细胞壁多糖，它们可以呈现高度复杂的多种分子结构（Zekovic等人，2005）。此外，β-葡聚糖引起的免疫反应也取决于所涉及的细胞和受体的类型。因此，并非所有的β-葡聚糖都会表现出免疫调节活性，例如纤维素（（1,4）-β-连接葡聚糖）。值得注意的是，这些分子的高结构变异性和有时的低纯度也会直接影响与受体的结合，并触发不同的信号通路，从而导致研究的局限性。因此，为了正确理解受体结合、信号通路和纯β-葡聚糖诱导的活化免疫反应，需要进行一致的精心设计的实验（Chen和Seviour，2007）。
介绍了几种识别β-葡聚糖的膜结合免疫受体，即PRRs家族，如清除剂受体、乳糖神经酰胺（LacCer）、补体受体3（CR3）；CD11b/CD18）、dectin-1和TLRs（Camili等人，2018）。其中一些受体也在免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、DC和一些T细胞，但不在NK细胞中表达）中表达。信号通路通常由脾脏酪氨酸激酶（Syk）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和骨髓分化初级反应基因88（MyD88）介导，最终促进不同的免疫反应（Ina等人，2013）。就香菇多糖（源自香菇的β-葡聚糖）而言，有报道称其具有治疗癌症的潜力，可促进先天免疫反应，如诱导炎症细胞因子、激活吞噬作用和ROS生成（Ina等人，2013；Jeff等人，2013）。从云芝蘑菇中提取的β-葡聚糖以其免疫刺激作用、诱导巨噬细胞吞噬活性而闻名（Kang等人，2013）。除此之外，大麦中的β-葡聚糖罐显示出显著的抗氧化活性，在各种分子大小上都具有清除羟基自由基的活性（Kofuji等人，2012）。从绿色真核微藻中提取的β-葡聚糖对巨噬细胞和单核细胞的增殖也显示出刺激活性（de Jesus-Raposo等人，2014）。从海带属提取的β-葡聚糖比从其他藻类中提取的葡聚糖显示出更多的优势，因为它们具有低分子复杂性，赋予了生物活性的益处，包括强大的免疫刺激作用，影响自然免疫和适应性免疫（Kofuji et al.，2012；Lipinski et al.，2013）。
在皮肤中，来自不同来源的β-葡聚糖在不同条件下显示出非常有希望的结果。局部应用通过刺激组织再生、胶原蛋白沉积、再上皮化和增加伤口拉伸强度来加速伤口愈合（Majdan和Jesenak，2018）。这些分子显示出伤口愈合和修复的特性，包括巨噬细胞释放伤口生长因子。因此，这些伤口生长因子将直接和间接地调节成纤维细胞活性和胶原生物合成。胶原蛋白的产生可以减少细纹和皱纹，提高面部皮肤的弹性。还有证据表明，β-葡聚糖能够深入皮肤并促进细胞变化（Pillai等人，2005）。目前的数据表明，β-葡聚糖可以诱导上皮化、血管生成、成纤维细胞成熟、胶原蛋白和ECM沉积，并增强对DNA损伤皮肤的监测。由于这些原因，人们对这些分子用于皮肤再生的兴趣很高。其他非免疫细胞也表达β-葡聚糖结合受体，如角质形成细胞。当β-葡聚糖与Dictin-1结合时，细胞迁移和角质形成细胞增殖发生，增强伤口上皮再形成（Clark和Goldston，2020；van den Berg等人，2014）。β-葡聚糖在皮肤中的另一个重要功能似乎与氧化应激有关。一些研究表明，这些分子增加了保护酶的合成：超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，并上调了过氧化、羟基、过氧化物和过氧亚硝酸盐的清除活性。由于抗氧化剂可以阻断紫外线诱导的ROS产生；因此，β-葡聚糖应被视为防晒霜配方的良好候选者（Du等人，2014）。
应进行更广泛的研究，以了解β-葡聚糖引起的免疫反应的潜在机制，以供进一步的实际应用。使用粗提取物而不是纯化的β-葡聚糖的各种研究阻碍了数据的解释，突出了提取和纯化良好实践的重要性。
除了多糖显示出有趣的生物活性外，它们也是构建药物递送系统（DDS）和开发治疗慢性和感染伤口的伤口敷料的理想候选材料。组织工程已经做出了巨大的努力来寻找传统局部敷料的良好替代品，传统局部敷料通常能提供可接受的吸收，但也能使伤口干燥，并且在移除时会加剧皮肤损伤。已经探索了不同类型的溶液，如水凝胶、水胶体、薄膜和膜，每种溶液在不同类型的伤口中都有特定的应用。预计更先进的伤口敷料可以提高治疗的安全性和舒适性，减少剂量和治疗发生率。感染和生物膜的形成是伤口愈合的两个主要障碍，迫切需要开发治疗感染的新策略，即多糖，包括壳聚糖、褐藻糖胶、藻酸盐、卡拉胶等，这些都是很好的材料（Shen et al.，2021）。天然来源的多糖具有良好的生物相容性，使其成为合成材料的可行替代品。
海藻酸盐主要从褐藻中提取（如节叶藻、高胆藻和梨形大孢子虫）。它由α-l-古洛糖醛酸和β-D-甘露糖醛酸组成，是一种阴离子和亲水性共聚物，通过与二价阳离子（通常为Ca2+）络合形成凝胶。这种材料的亲水性允许多种形式，包括电纺支架、珠粒、共混物、薄膜、敷料、凝胶、水凝胶、微球、纳米颗粒等。除此之外，其生物相容性、可用性和高吸收能力使藻酸盐成为一种很有前途的伤口敷料材料（Kumar等人，2019；Lee和Mooney，2012）。褐藻酸盐具有多种生物活性，包括抗菌、抗炎和免疫调节特性，这些特性与慢性伤口的治疗极其相关。关于用于伤口愈合的基于藻酸盐的制剂，发表了各种临床研究，例如设计用于治疗压疮患者的释放银的氢化敷料（Silvercel）（Meaume等人，2005），以及用于治疗慢性伤口的含藻酸盐银粉的抗微生物敷料（Woo等人，2012）。尽管价格很高，但一旦水凝胶能够吸收过量的渗出物，通过其冷却作用减少局部疼痛，并且最终不会粘附在伤口上，它就成为最有前途的藻酸盐形式（Barbu等人，2021）。海藻酸盐水凝胶经常用于容纳其他活性化合物，例如具有抗菌特性的药物，支持它也可以作为生物活性化合物的载体的观点（Babavalian等人，2015）。
壳聚糖具有良好的生物相容性、低毒性和免疫刺激活性，是另一种用于慢性伤口治疗的材料。该材料是甲壳素部分碱脱乙酰后发现的线性亲水氨基多糖。在纤维素之后，几丁质是真菌细胞壁和一些生物（如甲壳类动物）外骨骼中发现的最丰富的聚合物。壳聚糖是伤口连衣裙设计师研究最多的材料，但它也可用于掺入抗菌化合物（Costa-Pinto等人，2021）。与海藻酸盐不同，壳聚糖具有阳离子性质，可以广泛应用，如结合和释放生长因子（Saravanan等人，2016）。几项研究已经证明了它调节和调节细胞过程的能力，特别是与免疫相关的过程。它们之间分别是促进免疫细胞迁移的能力，如多形核中性粒细胞和真皮成纤维细胞（Younes和Rinaudo，2015）。壳聚糖已经以多种形式制备，例如，用于绷带配方的乙酸奇托桑，其具有在动物模型中测试的愈合特性（Burkatovskaya等人，2006）；水凝胶用于装载生物活性化合物（如粘菌素）治疗伤口感染（Zhu et al.，2017）；羧甲基壳聚糖纳米粒子用于对抗金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的光动力疗法（Sun等人，2019）；热敏壳聚糖/明胶水凝胶负载脂肪来源的干细胞（ASCs）以分泌几种类型的血管生成生长因子（Cheng et al.，2017）。
透明质酸（HA）是另一种在化妆品行业具有重要意义和高人气的聚合物。它是ECM的主要成分，结构简单，分子量大，有别于其他糖胺聚糖。由于其可用性、生物相容性和低毒性，这种聚合物也适用于各种生物医学应用。在皮肤中，这种分子在组织再生过程中的细胞迁移和炎症途径中发挥着至关重要的作用（Gupta等人，2019）。在炎症期的第一阶段，HA是水肿液的主要成分，也负责免疫细胞如中性粒细胞的募集（Tavianatou等人，2019a）。事实上，HA在伤口愈合的所有阶段都是核心，具有促炎和抗炎特性。已经证明高分子量透明质酸（HMWHA）显示抗炎活性，而HA的低分子量降解产物（LMWHA）则显示促炎活性。LMWHA与负责激活NFκB通路的TLŔs结合，释放促炎细胞因子。炎症标志物的释放有助于LMWHA中HMWHA的裂解（Lit-winiuk等人，2016）。在炎症期的最后阶段，LMW-HA和纤连蛋白促进成纤维细胞侵袭，这对胶原沉积至关重要（Webber等人，2009）。至少，LMWHA在再上皮化阶段也发挥着重要作用，与角质细胞相互作用以调节这一过程（Aya和Stern，2014）。HA的局部应用目前被探索用于加速伤口愈合（Tavianatou等人，2019a）和治疗皮肤感染，如金黄色葡萄球菌诱导的手术部位感染（Park等人，2017）。尽管有这些结果，HA在角质形成细胞增殖和分化中的作用尚不清楚，仍存在争议。Malaise和合著者发现，4-甲基伞形酮抑制HA合成不会改变表皮分化标志物的表达。他们评估了组织重建过程中总合蛋白、角蛋白10和聚丝蛋白的表达，它们是组织再生的重要标志物（Malaise等人，2016）。HA还可以通过膜受体CD44、HA介导的迁移率受体（RHAMM）和细胞间粘附分子1（ICAM-1）与细胞结合。HMWHA可以不可逆地与CD44受体结合，并激活RhoA样RhoGT-Pase信号通路，这确实可以促进细胞增殖和迁移。这种现象在LMWHA中不会发生，LMWHA以更可逆和更弱的方式结合，并激活支持细胞粘附和分化的Rac1样途径（Bourgui-gnon，2014；Tavianatou等人，2019b）。HA和皮肤细胞增殖、分化和迁移的作用还需要进一步研究，还需要考虑其分子大小。
除此之外，HA还可以作为载体局部递送活性化合物，如抗氧化剂和生长因子，它们共同提高伤口愈合能力。例如，一项使用掺有血小板衍生生长因子（PDGF-BB）的EDTA−Fe3+复合物的HA基水凝胶进行的研究成功用于治疗由大肠杆菌引发的伤口感染（Makvandi等人，2020；Tian等人，2018）。目前临床上也可使用不同的伤口敷料，如Hyalomatrix®、Hyalosafe®和HylaSponge®系统。这些伤口敷料拥有为伤口部位提供组织再生、保护和水合作用的必要技术（Graca等人，2020）。另一个有趣的特征，即与Hyalosafe®相关的特征，是促进二度浅表烧伤上皮细胞增殖的能力。然而，尽管在基于HA的伤口敷料方面做出了重大努力，但仍存在一些局限性，如高生产成本、低机械稳定性，以及在某些情况下有限的细胞粘附/增殖（Longinotti，2014）。
这些和其他聚合物在伤口敷料和药物递送系统的开发方面取得了卓越的进展（表2显示了关于伤口敷料的几个实例）。聚合物和组合化合物的协同作用是迄今为止获得良好结果的原因，这表明它们可以用作一线治疗或辅助治疗。
脂质，连同蛋白质和碳水化合物，是生物体最重要的营养素之一。它们具有独特的生物学功能，可用于生物医学目的。在化学上，脂质是疏水性的，有时是两亲性的分子（同时具有亲水性和疏水性），允许它们在生物物理环境中以双层结构的形式排列。在生物学背景下，它们主要被称为细胞膜的构建块（磷脂和胆固醇衍生物）和能够储存能量的分子（甘油三酯），但它们可能参与与细胞代谢、增殖和凋亡相关的不同细胞信号通路（Park et al.，2021）。有相当多的疾病与脂质失调相关，包括糖尿病、癌症、肥胖、神经退行性疾病、自身免疫性疾病和心血管疾病，表明它们可以用作生物活性分子和分子靶点（Franky Dhaval等人，2008；Matsuzaki等人，2011；Missala等人，2012；Park等人，2021）。
特定的脂质也有助于维持皮肤从表面到皮下的结构和功能，每层都含有不同类型的脂质，发挥着重要作用。角质层包含约10-20%的游离脂肪酸、25%的胆固醇和50%的神经酰胺（鞘脂），它们与角质细胞和其他蛋白质一起有助于皮肤的正常屏障特性（Feingold和Elias，2014）。神经酰胺受到了研究人员的更多关注，因为它们的较低水平经常与特应性皮炎、银屑病和着色性干皮病有关（Moore和Rawlings，2017；van Smeden等人，2011年）。神经酰胺的局部应用目前以多种形式用于改善皮肤的屏障功能（Draelos和Ray-mond，2018）。否则，磷脂在角质层中找不到，但在有活力的表皮和真皮层中可以找到，特别是，它们是有活力的角质形成细胞中存在的主要亚类（Sjovall等人，2018）。在病理性皮肤条件下也观察到磷脂水平的异常（Pietrzak等人，2010）。与皮肤病和血脂失调有关的大多数深层信息如表3所示。皮肤有一种独特的脂质，与其他器官不同，皮脂腺产生的脂质是身体其他器官所没有的。角鲨烯的积累、智人酸的合成以及长链支链或羟基化脂肪酸的存在在其他器官中很罕见，并且对皮肤非常特异（Knox和O’Boyle，2021）。
一般来说，皮肤化妆品配方中存在的脂质旨在改善皮肤的保护屏障，并保持皮肤的水分和柔软。如今，化妆品配方中相当多的脂质来源于植物或通过生物技术工艺获得。油、蜡或其衍生物很容易在化妆品乳液中找到。这些油可以从自然界的不同来源获得，如坚果、水果种子和蔬菜。其中，植物油是化妆品中最常用的润肤剂，可以防止水分流失并减少皮肤炎症（Ahmad和Ahsan，2020）。由于在植物油中发现的化学多样性，有大量的药理活性，与脂质成分和脂肪酸特征有关。植物油的化学成分主要包括具有各种脂肪酸链的甘油三酯和少量游离脂肪酸（FFA）。植物油本身不会穿透角质层的前几层，而是留在皮肤表面，形成闭塞层。然而，一些条件，如制造工艺，会增加配方中的FFAs含量。在其他情况下，将FFA作为润肤剂或乳化剂添加到制剂中。几项研究表明，一些单不饱和脂肪酸，特别是油酸，可以穿透SC，破坏皮肤屏障，并且当长期局部应用时，可以诱发皮炎（Mack-Correa等人，2014）（姜和周，2003；Kezutyte等人，2013）。然而，油酸也可以作为植物油中存在的不同化合物的渗透增强剂，如维生素E或经表皮给药，提高化合物的其他能力（如抗氧化潜力）（Kato和Takahashi，2012）。其他研究探讨了脂肪酸在皮肤炎症反应中的作用。当局部应用于皮肤伤口时，油酸比亚油酸和亚麻酸更快地改善伤口的闭合，同时减少伤口部位一氧化氮的产生（Malaise等人）（Cardoso等人，2004）。亚油酸和亚麻酸等不饱和脂肪酸是重要的花生四烯酸前体，是重要的炎症介质。在伤口愈合过程中，油酸和亚油酸还促进了大鼠中性粒细胞体外释放促炎细胞因子。细胞因子的释放之后，迁移到伤口愈合部位的中性粒细胞数量增加。据观察，伤口质量增加，证明了这些脂肪酸对细胞迁移的影响（Pereira等人，2008）。Cardoso等人还证明了油酸诱导细胞因子释放的能力，主要是TNF-α和IL-17。在用油酸处理的伤口中也观察到IL-10水平升高，随后前列腺素内过氧化物合成酶2（COX2）基因表达降低。事实上，IL-10是炎症过程的重要介质，抑制一些促炎途径。作者认为，IL-10产量的增加平衡了IL-17的促炎作用，用油酸调节治疗伤口的炎症过程，最终导致更快的伤口愈合（Cardoso等人，2011）。这些结果共同提示了脂肪酸在皮肤伤口愈合中的相关作用和潜在的治疗应用。表4总结了不同植物油中最丰富的脂肪酸，以及在皮肤条件下具有相关生物活性的其他重要化合物。
藻类（大型藻类和微藻）中发现的多不饱和脂肪酸（PUFA）也因化妆品的开发和在一系列皮肤炎症性疾病中的潜在应用而受到更多关注。富含必需ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸的藻类油已被用于具有保湿、乳化、润肤剂和美白特性的化妆品配方中。藻类脂质作为抗氧化和抗炎产品的用途很少被探索，但它们在以炎症反应加剧或慢性炎症为特征的各种皮肤疾病中可能很重要。除此之外，藻类脂质是替代动物来源成分的可持续替代品（Conde等人，2022）。已经描述了不同的生物活性，即抗氧化、抗菌、抗炎和抗增殖特性（Lopes等人，2021）。富含脂质的提取物显示出很高的抗氧化活性，可以抑制参与氧化应激调节的酶（如金属蛋白酶）的表达。在真皮成纤维细胞中进行的研究表明，平节螺旋体乙醇提取物对UVB辐射具有光保护作用，抑制金属蛋白酶的表达（Lee等人，2017）。来自羊栖菜的岩藻甾醇也获得了类似的结果，其降低了UVB诱导的成纤维细胞中MMP1和IL-6的产生（Hwang等人，2014）。通常，来自藻类的甾醇已被证明通过调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）下调MMPs的表达（Kim等人，2013）。来自藻类的脂质还可以调节包括细胞因子（如IL-6、TNF-α）在内的炎症效应分子，并触发炎症信号通路（如NFκB）。一项非常有前景的研究证明了大型藻类马尾藻乙醇提取物对皮肤小鼠模型的影响。因此，研究证实了其对紫外线的光保护活性；用提取物处理，诱导UVR暴露后的皮肤愈合。我被证实抑制了促炎TNF-α和IL-6的表达，并增加了抗炎IL-10（Prasedya等人，2020）。不幸的是，该研究没有探索生物活性脂质的身份，无法建立脂质特征与生物活性之间的关系。很少有研究可以探索脂质的生物活性，特别是皮肤细胞中的藻类脂质，这突出了需要针对这些分子在治疗皮肤炎症和慢性炎症中的应用进行新的研究。
肽是一种多功能分子，具有很高的药疗兴趣，它们是在药疗领域针对不同的皮肤状况开发的。这些肽的范围很广，主要针对皮肤衰老，主要调节胶原蛋白的周转，阻断或促进特定的神经递质，旨在减少年龄诱导的皱纹。这些肽中的许多是基于合成肽的，分为神经传输抑制剂肽、载体肽和信号肽。Errante等人对所有这些类别进行了充分的审查（Errante et al.，2020）。然而，基于肽的分子也可以从脊椎动物和无脊椎动物的动物、植物、细菌、真菌和具有不同生物活性的原生动物中获得。最近，人们越来越关注含有大量蛋白质（10-50%）的农产工业副产品和残留物，如米糠、椰子浆和豆粕，它们是生物活性肽的优秀和有前景的来源（Gorguc等人，2020）。肽的生物活性也会根据氨基酸的分子量、序列和类型而不同。在文献中，描述了一系列生物活性，包括抗氧化、抗高血压、抗菌和抗糖尿病等（Freitas等人，2019；Karami和Akbar-i-Aderorgi，2019；Piovesana等人，2018）。在皮肤中，它们还被用于治疗色素沉着，改善细胞外基质合成，调节先天免疫和炎症。肽的使用具有一些优点，例如它们的选择性，对它们的使用没有上市前的监管要求，以及它们缺乏免疫原性。相反，肽的低亲脂性和高分子量会对其在皮肤中的吸收产生负面影响。因此，必须有更多的临床证据证明肽在皮肤科应用中的功效（Pai等人，2017）。
抗菌肽（AMPs）是一种特殊类型的肽，它们通常是小的（12-50个氨基酸），带正电荷的两亲分子，具有α-螺旋或β-片状线性基序，以及线性或环状构型。AMPs最常见的应用包括杀死或抑制微生物生长，并保护皮肤免受细菌、酵母、真菌、原生动物和病毒的感染（Liu et al.，2013；Pai等人，2017）。值得注意的是，AMPs可以在所有活着的动物（从微生物到哺乳动物）中发现，这是其在免疫防御早期阶段使用的主要机制的一部分。人类皮肤可以将其同样分泌到皮肤表面，而其他皮肤在健康皮肤中表达，但仅在特定条件下上调，如微生物、促炎细胞因子、趋化因子、辐射、伤口愈合等（Herman和Herman，2019；Miazga-Carska等人，2020）。皮肤对AMPs分泌的调节失调导致了几种皮肤疾病的发病机制，如特应性皮炎、寻常痤疮和银屑病（Mangoni等人，2016）。如今，随着细菌耐药性的出现，当免疫系统无法应对感染时，天然来源的AMPs可以成为经典抗生素的可行替代品。这些带正电的AMP与带负电的细菌细胞膜相互作用，而不会对真核细胞膜造成任何损伤。AMPs最常被描述的作用机制是膜电位的破坏，最终导致细胞死亡（Hammami等人，2009）。其他AMP可以跨细菌膜易位，对其自身没有任何有害影响，但会破坏其他细胞功能的稳定（包括抑制核酸、蛋白质或细胞壁合成）。
已经从植物物种中分离出大量的AMP，包括根、种子、花和叶。植物中高含量的硫蛋白和防御素（半胱氨酸残基）会产生两到六个二硫键，最终会影响对蛋白水解降解的抗性（Mangoni等人，2016；Miazga-Carska等人，2020）。与其他王国相比，植物来源的AMP具有更大的多样性和丰度，这可能是由于环境进化力和冗余的基因组。每一株植物都可以成为病原体多样性最高的AMP库。Petre（2020）最近发表的一篇文章讨论了宿主防御肽（HDPs）的概念，HDPs是一种具有抗微生物和免疫调节活性的肽。这一概念源于肽改变植物生理并触发一系列免疫调节机制的能力。然而，到目前为止，植物中还没有HDP的报告，因为植物科学界尚未采用HDP的概念（Petre，2020）。然而，在用于治疗皮肤感染的AMPs方面已经取得了一些进展。痤疮丙酸杆菌是一种革兰氏阳性的人类皮肤共生菌，是最常见的导致痤疮治疗困难的细菌之一。Miazga-Carska等人，2020从牛蒡根（牛蒡属牛蒡）中分离出低分子量肽，并评估了其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性水平。两种测试肽（Br-f和Br-p）在皮肤成纤维细胞培养物中仅抑制革兰氏阳性菌的生长，而没有细胞毒性作用。更确切地说，Br-p对所有革兰氏阳性菌株都具有杀菌性质，而Br-f仅对厌氧革兰氏阳性菌株具有活性。活性肽的这些特性使它们能够用于生产治疗性敷料材料（Br-p/壳聚糖/藻酸钠），用于痤疮皮肤中的革兰氏阳性菌感染。这些特异性使治疗性敷料材料（Br-p/chi-tosan/藻酸钠）得以开发，用于革兰氏阳性菌感染（Miazga-Carska等人，2020）。事实上，AMPs已经显示出对抗多种痤疮病原体的有希望的结果，包括表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌菌株（Ma等人，2022；Theansungnoen等人，2022）。以下两种蕨类植物，来自喜马拉雅山的埃奇沃斯铁线蕨（Adiantum Edgeworth）和韦氏金线蕨（Apiantum capillus veneris），已被探索是否存在对不同病原体（包括金黄色葡萄球菌）具有抗菌活性的抗菌肽。两种蕨类植物的蛋白质都显示出对这种细菌的抗菌活性，实验证实了AMPs的存在。在这项工作中，没有对纯化的AMPs进行分离、表征和测序，但研究人员强调了解决这些实验的重要性（Negi和Maurya，2020）。其他抗菌肽已显示出对金黄色葡萄球菌的有效性，主要是在对常规治疗有耐药性的情况下。Pardaxin（GE33）是从红海比目鱼（Pardacirus marmoratus）中分离出来的一种肽，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有抗菌活性。与其他抗微生物肽一样，Pardaxin破坏细菌膜，但它也刺激花生四烯酸级联反应，影响细胞外信号调节激酶（ERK）和处理细胞中的其他信号通路（Bloch-Shillderman等人，2001）。Huang等人（2014）在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的小鼠模型中评估了这种AMP作为伤口愈合剂的适用性，并获得了相同的一致结果。Pardaxin在体外对MRSA具有抗菌活性，并降低了MRSA诱导的伤口部位TNF-α。数据还显示，巨噬细胞和单核细胞向感染部位的募集增加，以及负责诱导特异性趋化因子的信号通路的刺激。在用Pardaxin治疗的小鼠中，再上皮化和真皮成熟也比用万古霉素治疗的小鼠更快。未经治疗的小鼠和用甲氧西林治疗的小鼠死亡，但相比之下，用帕达新治疗的小鼠存活了下来。作者支持这样一种观点，即Pardaxin可能适用于一旦显示出丙乳酸功效就有高感染风险的条件。否则，这种AMP与几种抗生素的使用兼容，并且不会显示出任何明显的免疫毒性作用（Huang et al.，2014）。Cunsolo等人也获得了类似的结果。（2020）从地中海植物Charybdis pankration中获得了新的AMP，Charybdiss pankration在传统医学中以其生物学特性而闻名。从植物不同部位提取的富含多肽的提取物对两种相关病原体，金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌进行了测试。这两种病原体的关键抗生素耐药性增加了人们对它们在自然环境中充分扩散的担忧。它们是伤口相关感染（糖尿病足、下肢静脉曲张和压疮）的最常见原因。在这项研究中，两种肽被确定为AMPs本身的良好候选者，但也被确定为开发高效抗菌药物的化学平台，因为它们的物理化学参数，包括它们的正电荷、疏水残基的存在以及它们的稳定性，这使它们有可能接近细菌膜并与细菌膜相互作用（Cunsolo等人，2020）。
总之，几种来源于植物的抗菌肽已经显示出对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的抗菌活性，但它们的作用并不局限于病原体。它们还可以调节与宿主炎症和伤口愈合有关的几种免疫机制。因此，应该进行更多的研究，以了解它们在皮肤上的应用，以及局部使用的安全性（Moyer等人，2021；Taniguchi等人，2017）。
如今，化妆品的创新是基于新的生物活性物质，如油、维生素、蛋白质水解物和肽。护肤品中已经包含了几种氨基酸，主要是因为它们能够作为水结合分子。除此之外，人们对刺激皮肤胶原蛋白和弹性蛋白合成的生物活性肽越来越感兴趣。尽管化妆品中的大多数肽都是合成的，但天然肽提取物代表了一种有竞争力的替代品，这不仅是因为需要探索新的天然产物，还因为它们的多功能性。蛋白质来源、肽的氨基酸组成、水解酶的选择、肽富集方法以及肽在模拟物中的稳定性和生物利用度将对在皮肤细胞中观察到的生物活性起决定性作用（Ahsan，2019；Skibska和Perlikowska，2021）。
海洋来源是生物活性肽的优秀来源，用于包括化妆品行业在内的最广泛的应用。Cunha和Pintado（2022）已经对来源于海洋的肽的生物学和功能特性进行了很好的综述，强调了这些分子的多功能性（Cunha and Pintado，2021）。这些肽中的许多都是从藻类中分离出来的，藻类可用于不同用途的化妆品配方，如抗衰老霜、清爽护理产品、色素脱失产品或润肤剂。与其他物种不同的是，海洋生物量相对更容易从藻类中分离出更高量的蛋白质，从而分离和鉴定出更高数量的肽。源自藻类的肽已经用于化妆品配方，如Dermo-chlella®（从普通小球藻中分离），有望刺激胶原蛋白合成（Martins等人，2014）。事实上，小球藻属和节旋藻属是护肤品市场上最受认可的分子来源。小球藻衍生肽（CDP）组分已显示出降低UVB照射的成纤维细胞中几种蛋白质的基因表达的能力，例如MMP-1和富含半胱氨酸的61（CYR61），以及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。MMPs的激活与光老化有关，光老化加速皮肤胶原蛋白的降解并抑制ECM的胶原蛋白合成。抑制MMP表达或激活胶原合成可能是防止与光老化相关的皱纹形成的一种策略（Chen等人，2011）。同样，来自微藻Arthrospira platensis的富含肽的外泌体在促进皮肤水合方面是有效的，增加了角质形成细胞中特异性参与水平衡维持的几个因子（水通道蛋白3、透明质酸合成酶3和聚丝蛋白）的基因表达。此外，观察到ROS产生的抑制是由氧化应激剂引起的（Chien等人，2013）。
一些植物来源的肽已经在皮肤配方中显示出它们作为抗衰老促进剂的功效，主要是在个人护理的护肤霜中。含有与人类皮肤中ECM蛋白相似氨基酸序列的肽具有刺激真皮ECM合成、刺激上皮再形成、促进细胞粘附和支持组织再生的巨大潜力。大豆裂解物显示出这些特性，被认为具有优异的伤口愈合特性（Apone等人，2019；Chien等人，2013）。日本莲花的成分中也有关键氨基酸，这些氨基酸将促进一些ECM成分的更新，包括胶原蛋白和紫苏素（Tito等人，2019）。
必须考虑天然来源肽的一些局限性，如与其他非特异性生物成分的相互作用和潜在过敏原的风险。另一方面，单个肽部分的分离和表征可能非常具有挑战性，成本也会增加。由于这些原因，使用合成肽有时变得更具吸引力。为了避免这些问题，肽可以从植物组织培养物中提取，这些组织培养物是在实验室中在受控和无菌条件下生长的。与源自植物提取物的肽不同，这些肽降低了潜在过敏原存在的风险，环境污染物几乎完全消除（Guzmán等人，2007；Jack等人，2013）。
在过去的几十年里，证明微生物群在健康和疾病中重要性的研究大幅增加。对皮肤微生物群的关注是最近才出现的，但足以证明它在皮肤稳态中发挥着关键作用，皮肤稳态已经被认为是环境的“第二道屏障”。益生菌的应用对某些病理性皮肤病（如特应性皮炎和痤疮）的有益作用有所描述，但对其他疾病（包括银屑病和痤疮）则较少探索（Knackstedt等人，2020a）。一系列建立微生物群和免疫系统功能之间联系的研究，通过药物解决方案、化妆品配方和饮食，提高了人们对微生物群调节和细菌治疗的兴趣。膳食是益生菌最常见的消费形式（如酸奶），是胃肠道的主要作用部位。益生菌在皮肤上的局部应用较少被探索，也没有太多临床试验针对皮肤病理状况研究局部益生菌（Lehtoranta等人，2020）。
益生菌的作用可以是局部的，并且通常扩展到微生物。在动物模型中，已经观察到口服益生菌提高胰岛素敏感性，并通过其与肠道相关淋巴组织的界面调节炎症细胞因子在皮肤中的释放（Hacini-Rachinel等人，2009；Hsieh等人，2013）。最新的发现还表明，各种皮肤病不仅在改变人类肠道微生物组方面发挥着重要作用，而且几种皮肤病的存在也与预先存在的肠道微生物组改变有关（Kober和Bowe，2015）。几项研究表明，皮肤和肠道微生物群之间存在内在联系。这种关系被称为肠皮轴，似乎是由宿主免疫系统介导的。因此，肠道和皮肤可以通过饮食、微生物代谢产物、神经内分泌途径和中枢神经系统相互作用（De Pesemier等人，2021）。这种关联已经在一些皮肤疾病中得到了探索，包括特应性皮炎（Varade等人）、痤疮和银屑病。在AD患者中，经常观察到皮肤中存在高浓度的金黄色葡萄球菌，这与该疾病的病理生理学有关，包括破坏皮肤屏障和功能失调的免疫反应（Totte等人，2018）。金黄色葡萄球菌在20-30%的人群中定植在皮肤上，但在其中一些患者中，它并不代表任何危险（Peterson和Schora，2016）。它们在AD中的作用很复杂，但研究人员已经对其进行了充分的探索。金黄色葡萄球菌继发感染也是AD患者的一种常见并发症，迫切需要澄清可能引发它的因素。一种可能的解释是，由于炎症，在AD中观察到的持续感染，允许存在其他病原体或外来抗原，最终与金黄色葡萄菌竞争生存（Chung et al.，2022）。作为反应，金黄色葡萄球菌分泌几种毒力因子，包括纤连蛋白结合蛋白1（FBP1）。Farag及其同事探讨了这种蛋白质在AD患者中的作用（Farag等人，2022）。他们发现它含有免疫优势肽，能够诱导特定的促炎T辅助细胞（Kant等人）反应。他们还检测到Th2细胞介导的高水平的2型细胞因子IL-13和IL-4。高Th2细胞可以介导免疫反应，这些免疫反应很容易在致敏AD患者中引发过敏性炎症，主要发生在中度和重度病例中（Farag等人，2022）。金黄色葡萄球菌释放的其他毒力因子可能在AD发病机制中被探索，其中包括α-和δ-溶血素以及一个称为酚溶性调节蛋白（PSMs）的蛋白质家族。所有这些毒素都会导致更高的炎症反应和更严重的报告症状（Damour等人，2021；洪等人，2014；Nakamura等人，2013）。如今，AD病理生理学中的皮肤细菌微生态失调是众所周知的特征性标志。因此，使用益生菌试图克服这种疾病引起了研究者的兴趣。已经进行了随机试验，益生菌的口服补充有助于改善成人和幼儿AD的严重程度（Kalliomåaki和Salminen；Weston等人，2005年）。与单次施用益生菌相比，共生制剂似乎也显著改善了结果（Wu et al.，2012）。表5总结了在AD治疗的临床试验中显示出益处的不同益生菌和共生体。乳杆菌菌株，包括唾液乳杆菌、干酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌，是临床试验中用于治疗儿童AD最多的菌株。然而，即使做出了这些努力，支持使用益生菌治疗和预防AD的证据仍然非常有限。体外研究也有助于理解益生菌在免疫细胞中的作用机制。在肠道中，乳酸杆菌和双歧杆菌被DC表面的PRRs和TLRs识别。描述了在DC、NK和T细胞中诱导的不同成熟模式。Weiss及其同事报道，嗜酸乳杆菌菌株在小鼠DC中促进大量IFN-β并诱导病毒防御表型。尽管嗜酸乳杆菌具有非病理表型，但其通过TLR-2依赖性机制刺激了促炎和抗病毒反应，解释了益生菌嗜酸乳杆菌NCFM预防病毒感染的能力（Weiss等人，2010）。此外，他们证明了大量乳酸杆菌菌株的能力可以促进强烈的Th1极化DC表型，其特征是高度依赖IFN-β的IL-12。当作者将双歧杆菌和路氏杆菌菌株添加到用嗜酸乳杆菌NCFM刺激的先前DC中时，IFN-β的诱导似乎几乎完全被阻断（Weiss等人，2011）。这项研究强调，在为益生菌目的选择合适的菌株时，不同的细菌可以表现出显著的免疫调节差异。在另一项研究中，一种名为Duolac ATP的补充剂，含有四种益生菌菌株：干酪乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和乳酸双歧杆。